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ÉVALUATION DES SUBSTANCES PERTURBATRICES ENDOCRINIENNES

L’identification des perturbateurs endocriniens, la mise en évidence de leur mécanisme d’action perturbateur endocrinien, et la démonstration d’éventuels effets néfastes qui en découlent imposent la conduite de tests spécifiques. Même si certains tests sont déjà bien au point, il y a encore un travail important à réaliser pour disposer d’un ensemble complet de tests fiables, validés au niveau international, et utilisables en routine.

MÉTHODES D’ÉVALUATION DES SUBSTANCES

Tests proposés par l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE)

En 2002, le cadre conceptuel pour les essais et l’évaluation des perturbateurs endocriniens a été abordé par un groupe d’étude de l’OCDE sur l’essai et l’évaluation des perturbateurs endocriniens (EDTA Endocrine disruptor testing and assessment task force). Il spécifie cinq niveaux différents d’investigation pour la détection des produits chimiques perturbateurs endocriniens :

  • Niveau 1. Données existantes et modèles informatiques utilisés pour trier et classer les substances et les mécanismes par ordre de priorité
  • Niveau 2. Essais in vitro renseignant sur des mécanismes/voies de signalisation
  • Niveau 3. Essais in vivo renseignant sur des mécanismes/voies de signalisation
  • Niveau 4. Essais in vivo renseignant sur les effets néfastes au niveau de l’organisme entier
  • Niveau 5. Essais in vivo renseignant sur les effets indésirables des perturbateurs endocriniens sur le cycle de vie des organismes.

Les essais évoqués sont des études de différente nature (in silico, in vitro, in vivo, de toxicologie, d’écotoxicologie, etc.) dont la méthodologie est dans la majorité des cas standardisée et qui ont fait l’objet d’une procédure de validation, ce qui veut dire que leur intérêt et leur capacité à toujours répondre la même réponse à la question posée, quelle que soit le laboratoire qui la réalise, ont été évalués à large échelle.

Ce cadre conceptuel, qui a vocation à évoluer lors de révisions régulières, unifie les pratiques au niveau européen et permet de disposer d’une méthodologie dont la robustesse se renforce à mesure qu’elle est appliquée à de nouvelles substances.

Dans cette optique d’amélioration continue et dans le cadre du groupe de travail chargé d’élaborer le projet de Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens adoptée en avril 2014, les pouvoirs publics ont demandé à l’INERIS, au MEDEF (Mouvement des entreprises de France) et à l’UIC (Union des industries chimiques de France), de réfléchir à une collaboration public-privé sous forme d’une plate-forme de pré-validation d’essais contribuant à identifier les perturbateurs endocriniens avérés.

LES DIFFÉRENTES APPROCHES DE L’ÉVALUATION DES SUBSTANCES

Approches in silico

Le but de ces approches est de prédire, à l’aide de bases de données, le caractère perturbateur endocrinien d’une molécule. Une telle modélisation repose sur le principe que l’activité d’une molécule peut être prédite grâce à sa structure, par analogie avec des molécules connues. Ces modèles mathématiques doivent être considérés comme des outils pour trier les différents perturbateurs endocriniens potentiels. Si les modèles mathématiques prédisent une possible toxicité de la molécule étudiée, des tests biologiques doivent être envisagées pour compléter l’analyse.

Tests in vitro

La majorité des effets identifiés des perturbateurs endocriniens implique la liaison et l’activation de cibles moléculaires connues (notamment les récepteurs des œstrogènes, et des androgènes). Des outils, qui permettent de détecter la liaison de substances à ces récepteurs lorsqu’ils sont mis en présence d’échantillons biologiques ou environnementaux, ont été élaborés.

Par exemple, le test YES/YAS proposé en niveau 2 du cadre conceptuel de l’OCDE pour les essais et l’évaluation des perturbateurs endocriniens fait appel à la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiæ) génétiquement modifiée pour être porteuse du gène du récepteur humain des œstrogènes et des androgènes ; il permet de visualiser l’activation ou l’inactivation de ces récepteurs et de détecter ainsi un effet perturbateur endocrinien.

D’autres tests in vitro permettent de détecter la mise en jeu d’autres mécanismes qui peuvent aboutir à une perturbation endocrinienne. Par exemple, le test de stéroïdogenèse in vitro du niveau 2 du cadre conceptuel de l’OCDE permet de détecter la capacité d’une substance à perturber la synthèse d’hormones stéroïdiennes comme la testostérone et le 17β-œstradiol sur des cellules en culture.

Les tests in vitro permettent de caractériser un mécanisme de type endocrinien (détermination du système endocrinien affecté, évaluation de l’intensité de l’interaction) mais ne suffisent pas à établir qu’une substance est perturbatrice endocrinienne.

Ces tests présentent l’avantage d’être utilisables dans des chaines automatiques de criblage qui évaluent rapidement un grand nombre de produits, et de limiter le recours à l’expérimentation animale.

TESTS IN VIVO

Il existe des tests validés ou partiellement validés pour la détection de perturbations endocriniennes. Par exemple, le test du Développement sexuel des poissons proposé au stade 4 du cadre conceptuel de l’OCDE : les poissons sont exposés depuis le stade d’œuf nouvellement fécondé jusqu’à l’achèvement de la différenciation sexuelle vers 60 jours, à au moins trois concentrations de la substance d’essai dissoute dans de l’eau.

La combinaison de deux effets endocriniens, la concentration de vitellogénine (protéine qui est utilisée comme marqueur dans ce test) et le ratio mâles/femelles, permet de renseigner le mode d’action de la substance testée. Le recours à des tests sur les animaux est évité autant que possible.

Ces tests restent cependant à ce jour incontournables pour évaluer le potentiel toxique des substances dans un organisme entier, qui ne peut pas être résumé à la mise en jeu isolée d’un mécanisme d’action toxique.

En effet, un effet observé au niveau cellulaire n’est pas forcément retrouvé chez l’animal entier. La substance doit pour cela pouvoir pénétrer dans l’organisme, et atteindre la cible avant d’être dégradée ou éliminée par les systèmes de défense contre les substances toxiques qui lui sont étrangères. Les tests de toxicité sont réalisés en plusieurs étapes et sur plusieurs années.

Au fur et à mesure de l’avancée du processus, la durée des tests réalisés augmente et les doses utilisées diminuent. Ainsi les impacts des expositions ponctuelles aiguës et ceux des expositions chroniques à dose moins élevée sont évalués.

LES INDUSTRIELS DOIVENT DÉMONTRER L’INNOCUITÉ DES SUBSTANCES UTILISÉES

Le règlement REACh (Registration, evaluation and autorisation of chemicals), concernant l’enregistrement, l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques est entré en vigueur le 1er juin 2007. Il prévoit des obligations qui incombent aux producteurs et importateurs de substances chimiques, ce qui a pour effet de renverser la charge de la preuve des autorités publiques vers l’industrie.

En d’autres termes, il revient dorénavant à l’industriel de démontrer que l’utilisation prévue pour sa substance peut se faire sans risque pour la santé humaine ou pour l’environnement. La réalisation des tests effectués dans ce but est très encadrée. Les laboratoires qui les réalisent sont soumis à des contrôles réguliers qui portent autant sur le matériel utilisé ou la qualification du personnel, que sur le contenu des études qui doit être totalement transparent pour les autorités sanitaires.

ORGANISMES PUBLICS IMPLIQUÉS

De nombreux programmes de recherche s’intéressent aux perturbateurs endocriniens, en France et dans le monde, dont, notamment :

  • la Commission Européenne finance plusieurs projets de recherche dans le cadre du Groupe de recherche européen CREDO (Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe) ;
  • le Programme National de Recherche sur les perturbateurs endocriniens (PNRPE) lancé dès 2005 par le ministère de l’Environnement, de l’Energie et de la Mer ;
  • l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA, Environmental Protection Agency) finance également plusieurs projets de recherche. Son programme EDSP, en français Programme pour le Criblage des Perturbateurs Endocriniens, a fait évoluer la règlementation et les pratiques pour un meilleur encadrement des perturbateurs endocriniens.

En France

Le ministère chargé de la santé a lancé en 2009 un plan d’action, composé de plusieurs volets complémentaires pris en charge par différents instituts et agences sanitaires, en vue d’évaluer le « risque perturbateur endocrinien » :

  • Une expertise collective demandée à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) concernant l’actualisation des connaissances sur les substances toxiques pour la reproduction et sur les perturbateurs endocriniens a été rendue en juin 2011. Cette expertise collective dresse un état des lieux sur les différents facteurs de risque connus en matière de fertilité et de développement, décrit les effets avérés et les mécanismes d’action de ces différentes substances, et répertorie celles susceptibles d’être présentes dans des produits ou articles mis à la disposition du grand public.
  • Plus directement concernées par l’évaluation des substances potentiellement perturbatrices endocriniennes, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) et l’Agence nationale de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (ANSM) ont été chargées, chacune dans son domaine de compétences, de déterminer les produits à usage grand public contenant de telles substances afin de quantifier leur utilisation, les niveaux d’exposition qui en résultent, de procéder à une évaluation bénéfice/risque et, le cas échéant, de faire des propositions de réduction des risques.
  • L’Agence nationale de santé publique (ANSP) a été chargée d’évaluer l’évolution de la fertilité en France (fréquence des malformations congénitales, cancer du testicule, qualité du sperme, bilan de la fertilité des couples)21. Un autre volet de recherche de l’ANSP est d’exploiter certaines données de l’Etude longitudinale française depuis l’enfance (ELFE) qui a notamment mesuré l’imprégnation de mères et d’enfants à certaines substances chimiques potentiellement perturbatrices endocriniennes.

Autres travaux sur les perturbateurs endocriniens

À l’échelle européenne et internationale :

  • L’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA, European Food Safety Authority) a formulé des recommandations sur les perturbateurs endocriniens dans un rapport publié en novembre 2010.
  • L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié en 2012, conjointement avec le Programme des Nations Unies pour l’environnement (PNUE), une synthèse des connaissances sur l’exposition aux perturbateurs endocriniens et leurs effets sur la population mondiale.

Au niveau national :

  • L’Institut national de l’environnement industriel et des risques (INERIS) participe à des études dans le cadre du programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens, notamment concernant leurs effets sur les milieux aquatiques.
  • L’Académie de médecine a publié, en novembre 2011, un rapport sur les effets potentiellement carcinogènes des perturbateurs endocriniens.
  • L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) a préconisé une démarche de prévention vis-à-vis des perturbateurs endocriniens dans un rapport publié en juillet 2011.
  • Le sénat a adopté en février 2017 deux résolutions sur les perturbateurs endocriniens :
    • Le 17 février 2017 sur les perturbateurs endocriniens dans les produits phytopharmaceutiques et les biocides,
    • Le 22 février 2017 visant à renforcer la lutte contre l’exposition aux perturbateurs endocriniens.
MÉTHODES D’ÉVALUATION : POUR UNE APPROCHE INTERNATIONALE

Une approche franco-française d’évaluation des produits chimiques pour la perturbation endocrinienne n’aurait pas de sens au regard de la règlementation harmonisée et des consensus scientifiques qui sont adoptés au niveau européen, voire international.

Le travail d’élaboration d’une règlementation et de méthodologies pour la détection de la perturbation thyroïdienne devrait notamment impliquer l’Endocrine disruptor expert group mis en place par l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA, European Chemicals Agency), l’OCDE, le Laboratoire de référence de l’Union européenne pour les alternatives aux essais sur les animaux (ECVAM, European Union Reference Laboratory for alternatives to animal testing), le Programme de dépistage des perturbateurs endocriniens (ESDP, Endocrine disruptors screening program) de l’Agence américaine de protection de l’environnement, la FDA (Food and drug administration) et l’Institut national des sciences en santé environnementale américain (NIEHS, National institute of environmental health sciences).

                                                                       
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