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UN DÉBAT SCIENTIFIQUE SUR LA NOTION DE SEUIL TOXICOLOGIQUE

Les produits chimiques font l’objet d’études de toxicologie qui ont pour objectif de définir les effets potentiellement toxiques de ces substances à dose forte, et surtout la dose n’entrainant aucun effet adverse chez l’animal. Sur la base de cette dose non toxique chez l’animal, on applique une marge de sécurité pour définir une valeur acceptable, ou valeur de référence.

La toxicologie moderne s’appuie sur des concepts scientifiques éprouvés tels que les notions de seuil de toxicité, de NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, ou dose à partir de laquelle aucun effet ne peut être observé) et de DJA (dose journalière admissible) qui garantissent la sécurité des consommateurs.

LE PARADIGME TOXICOLOGIQUE : « LA DOSE FAIT LE POISON »

La toxicologie, qui étudie les effets néfastes d’une source (molécule, radiation, nanomatériaux, etc.) sur les organismes ou les systèmes biologiques, se fonde traditionnellement sur une phrase célèbre de Paracelse, « Rien n’est poison, tout est poison : seule la dose fait le poison ».

Selon ce principe, tout produit peut devenir nocif pour la santé si la quantité absorbée est excessive. En revanche, une substance considérée comme poison peut, à une dose, plus faible, se révéler inoffensive ou permettre de soigner.

La toxicologie moderne en a retenu la notion d’une relation linéaire entre l’effet et la dose : plus la dose augmente, plus l’effet augmente et inversement. Ce principe de base se décline pour définir les limites d’exposition et d’absorption acceptables de l’ensemble des produits chimiques susceptibles d’avoir un effet toxique.

LES DOSES JOURNALIÈRES ADMISSIBLES

La dose journalière admissible (DJA) est déterminée à partir de la dose à partir de laquelle aucun effet ne peut être observé (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) chez les animaux de laboratoire.

La DJA est déterminée en appliquant à la NOAEL un facteur de sécurité. Ce dernier est par exemple dans certains cas de 100, ce qui résulte d’une double précaution : un facteur de 10 tient compte des différences entre l’animal et l’Homme (et des éventuelles imprécisions des études ayant déterminé la NOAEL), et un second facteur de 10 est appliqué pour tenir compte de la variabilité de la sensibilité interindividuelle chez l’Homme.

Le calcul de la DJA garantit donc de façon parfaitement pragmatique et prudente que l’exposition chronique, dans cette limite, est sans effet pour l’Homme.

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS ET EFFETS DE SEUIL : POINT SUR LE DÉBAT

Des relations dose-effet non monotones

Certains travaux, essentiellement menés chez l’animal et sur un petit nombre de substances et dont les résultats n’ont souvent pas été reproduits, remettent en cause ces notions en mettant en avant l’idée selon laquelle certains perturbateurs endocriniens pourraient être toxiques même à très faible dose11. Ainsi pour un nombre limité de substances, la notion de dose seuil peut être remise en cause, par exemple lorsque les effets observés à la plus faible dose sont différents des effets observés à une dose plus forte. La courbe qui représente l’intensité de l’effet néfaste en fonction de la concentration adopte alors une forme de « u » ou de « u » inversé. Une courbe qui ne montre qu’une augmentation ou une diminution est qualifiée de monotone, une courbe qui montre une augmentation et une diminution est qualifiée de non-monotone.

Dans le cas de courbes en « u » inversé, le fait de ne pas observer d’effet à forte dose ne garantit pas l’absence d’effet à une dose inférieure.

Certains travaux portant sur l’âge du déclenchement de la puberté ont suggéré des potentiels effets non monotones à savoir l’avancement de l’âge à faible dose qui ne se retrouve pas à forte dose (courbe en « u » inversé). L’existence d’une relation dose/réponse non monotone est-elle fréquente ? Signifie-t-elle qu’il n’existe pas de seuil de toxicité du composé étudié ?

La théorie selon laquelle il n’y aurait pas de seuil en dessous duquel la dose d’administration d’un perturbateur endocrinien pourrait être considérée comme sûre est très controversée12, et il n’y a pas de preuve reconnue et acceptée par tous qui permettrait de la généraliser à tous les perturbateurs endocriniens.

Dans la grande majorité des cas, les études de toxicologie réalisées sur les perturbateurs endocriniens confirment la pertinence de la notion de seuil et du paradigme de Paracelse13.

11. EFSA Review of non-monotonic dose-responses (NMDR) of substances for human risk assessment – Avril 2016 US EPA. (2017). Draft : Nonmonotonic Dose Responses as They Apply to Estrogen, Androgen, and Thyroid Pathways and EPA Testing and Assessment Procedures. Retrieved from https://www.epa.gov/chemical-research/nonmonotonic-dose-responses-they-apply-estrogen-androgen-and-thyroid-pathways-and
12. Dietrich DR, Aulock S von, Marquardt H, Blaauboer B, Dekant W, Kehrer J, et al. Scientifically unfounded precaution drives European Commission’s recommendations on EDC regulation, while defying common sense, well-established science and risk assessment principles. Chem Biol Interact [Internet]. 2013 Sep [cited 2017 Jul 31];205(1):A1–5. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009279713001610
13. EFSA Review of non-monotonic dose-responses (NMDR) of substances for human risk assessment – Avril 2016
DES EFFETS À TRÈS FAIBLES DOSES

Une question souvent posée est celle de la possibilité de généraliser à tous les perturbateurs endocriniens l’effet à très faible dose de certains perturbateurs endocriniens avérés14.

Certaines substances naturelles contenues dans des aliments comme le soja, les carottes, le café, le houblon, etc. peuvent interagir avec le système endocrinien, mais ne sont susceptibles d’avoir des effets néfastes que si elles sont prises à très fortes doses15. En-deçà, ces substances peuvent être consommées sans inquiétude. La même chose s’applique pour les substances synthétiques qui ont des effets similaires : la dose journalière admissible est fixée bien au-dessous du niveau auquel aucun effet ne peut être détecté, la NOAEL. L’existence d’effets à faible dose est une problématique mal connue, couverte par une littérature scientifique très hétérogène, comme le montrent les résultats d’une revue de littérature de 2013 qui porte sur les effets du Bisphenol A (BPA) à faible dose. Dans plus de 90% des études recensées sur le BPA, les « faibles doses » considérées représentaient en fait 8 à 12 fois la dose d’exposition potentielle auxquelles nous pourrions être confrontés16.

L’existence éventuelle d’effets à faible dose doit donc être évaluée au cas par cas, car il n’est pas possible aujourd’hui de la généraliser à tous les perturbateurs endocriniens.

14. US EPA. (2017). Draft : Nonmonotonic Dose Responses as They Apply to Estrogen, Androgen, and Thyroid Pathways and EPA Testing and Assessment Procedures. Retrieved from https://www.epa.gov/chemical-research/nonmonotonic-dose-responses-they-apply-estrogen-androgen-and-thyroid-pathways-and
15. Patisaul, H. B., & Jefferson, W. (2010). The pros and cons of phytoestrogens. Frontiers in Neuroendocrinology, 31(4), 400–19. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2010.03.003
16. Teeguarden JG, Hanson-Drury S. A systematic review of Bisphenol A “low dose” studies in the context of human exposure: A case for establishing standards for reporting “low-dose” effects of chemicals. Food Chem Toxicol [Internet]. 2013 Dec [cited 2017 Aug 1];62:935–48. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23867546
PÉRIODE DE VULNÉRABILITÉ, EFFET COCKTAIL, EFFET TRANSGÉNÉRATIONNEL

Période de vulnérabilité

Les effets des perturbateurs endocriniens sur la santé varient selon l’âge et l’état des individus exposés. Il existe des « périodes de vulnérabilité » durant lesquelles certaines personnes, par exemple les femmes enceintes et leur fœtus, sont plus sensibles à leurs actions.

Les périodes de vulnérabilité correspondent à celles durant lesquelles des tissus et organes sont en cours de développement, notamment durant la période prénatale. La toxicité et les effets néfastes induits peuvent donc, dans le cas des perturbateurs endocriniens, dépendre en grande partie du moment auquel l’organisme y est exposé (cf. figure ci-après).

Il est à noter que les études de toxicité sur la reproduction qui, selon les lignes directrices publiées par l’OCDE, exposent les animaux aux substances chimiques sur plusieurs générations successives, prennent en compte ces périodes de plus grande susceptibilité. Ces études permettent donc d’identifier les molécules qui ont un effet repro-toxique et potentiellement perturbateur endocrinien.

Périodes de vulnérabilité aux perturbateurs endocriniens des principaux organes et systèmes chez l’Homme 17.

Effet cocktail

 

Nous sommes exposés à un grand nombre de substances, naturelles comme synthétiques, à des doses plus ou moins élevées. La question qui se pose alors est celle de l’apparition de phénomènes toxiques qui ne peuvent pas être anticipés en évaluant les substances individuellement.

Certaines substances ont la particularité de persister dans l’environnement et de s’accumuler dans les organismes. À ce titre, certains PCB aujourd’hui interdits sont souvent cités en exemple. Cette particularité de certaines substances de ne pas être dégradées rapidement peut avoir pour conséquence une exposition sur le long terme à ces substances, même lorsqu’elles n’ont pas été émises en même temps. Aujourd’hui, les produits chimiques persistants et bioaccumulables sont très encadrés (on parle de PBT, pour « Persistant, Bio-accumulable et Toxique ») pour éviter de nouvelles pollutions de cette nature.

Même si les effets synergiques ne concernent pas tous les mélanges, plusieurs études récentes ont mis en évidence l’effet cocktail chez le rongeur. Plusieurs substances ont été administrées à des doses connues pour ne pas provoquer d’effet toxique. Le fait d’avoir administré ces substances en même temps a provoqué l’apparition d’effets toxiques18. Il conviendrait probablement de développer des démarches toxicologiques nouvelles adaptées à l’évaluation de l’effet de l’exposition aux mélanges de composés à l’état de trace. En pratique, l’idée de tester des dizaines de milliers de mélanges reste peu réaliste19.

Une piste explorée actuellement est d’identifier les « cocktails » effectivement retrouvés dans l’environnement, d’évaluer à l’aide de modèles informatiques les interactions possibles, et de réaliser par la suite des tests de toxicologie sur les mélanges identifiés comme étant à risque. Le même type de démarche pourrait également être envisagé sur la base des prévisions sur le devenir des substances dans l’environnement20.

Effets transgénérationnels

Chez les rongeurs, des phénomènes transgénérationnels ont été répertoriés chez les descendants (première et deuxième génération) de femelles exposées au distilbène durant leur gestation. Des liens ont notamment été mis en évidence entre l’exposition de foetus au même produit via leurs mères enceintes dans les années 1950-1960 (le distilbène a été interdit en 1977), et des disfonctionnements de la fonction de reproduction à l’âge adulte. Ces observations demeurent rares, et ne concernent pas d’autre substance chez l’homme.

Des tests qui évaluent l’effet de l’exposition des substances d’essais sur la descendance sont intégrés aux batteries de tests préconisées pour le criblage des perturbateurs endocriniens (Niveau 5 du cadre conceptuel de l’OCDE). Dans ces études de reproduction, les animaux sont exposés pendant toutes les périodes de plus grande vulnérabilité : pendant la fécondation, la gestation chez la mère, mais aussi la lactation ; puis de nouveau selon la même séquence pour les fœtus issus de la première génération dans le cadre de l’exposition de la deuxième génération. Un effet PE a donc toutes les chances d’être détecté par ce type d’étude.

17. http://www.inrs.fr/risques/perturbateurs-endocriniens/travaux-inrs.html
18. http://www.inrs.fr/risques/perturbateurs-endocriniens/travaux-inrs.html Buñay J, Larriba E, Moreno RD, Del Mazo J. Chronic low-dose exposure to a mixture of environmental endocrine disruptors induces microRNAs/isomiRs deregulation in mouse concomitant with intratesticular estra diol reduction. Sci Rep 2017;7:3373
19.Sarigiannis DA, Hansen U. Considering the cumulative risk of mixtures of chemicals – a challenge for policy makers. Environ Health [Internet]. 2012 Jun 28 [cited 2017 Jul 31];11 Suppl 1(Suppl 1):S18. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22759500
20. WHO. (2011). Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2), S1–S14. http://doi.org/10.1016/J.YRTPH.2011.03.010
LA DJA, UN BON OUTIL POUR LA GESTION DU RISQUE

L’utilisation de la DJA en tant qu’outil dans la gestion des risques n’est pas remise en cause de façon générale. Toutefois, pour des perturbateurs endocriniens sans seuil de toxicité, cette notion est remise en cause.

Comme évoqué dans les rubriques correspondantes, les relations dose-réponse non monotones, les effets à des doses très faibles, et les éventuels « effets cocktails » sont autant de notions qui sont souvent présentées comme généralisables à tous les perturbateurs endocriniens, bien que ce ne soit pas le cas. Ainsi, dans le cas des perturbateurs endocriniens, certains considèrent que le fait de se baser sur la DJA (dose journalière admissible) pour garantir la sécurité du consommateur ne serait pas approprié, puisque sa détermination ne tient pas compte de possibles effets à faibles doses. Ceux-ci ne seraient ainsi pas détectés dans le processus d’évaluation des risques, et seraient susceptibles de s’exprimer dans le cadre d’une exposition à de multiples polluants environnementaux.

Cette position ne tient pas compte de plusieurs évolutions qui ont eu lieu dans la pratique de l’évaluation des produits chimiques. Notamment, lorsque les informations existantes ne permettent pas de caractériser correctement le risque, des études complémentaires sont réalisées.

                                                                       
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