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LE SYSTÈME ENDOCRINIEN

LES HORMONES SONT DES MESSAGERS CHIMIQUES

Les hormones sont des substances sécrétées par les glandes dites « endocrines ». Le système endocrinien comprend notamment les ovaires, les testicules, les glandes thyroïde, parathyroïdes et surrénales, l'hypophyse, l'épiphyse cérébrale et le pancréas.

Leur fonction est d’être des « messagers chimiques » : transportées par le sang (et les vaisseaux lymphatiques), les hormones se fixent à des récepteurs qui leur sont spécifiques au niveau des cellules cibles et déclenchent ainsi leurs effets biologiques.

Les glandes transmettent des informations aux organes cibles en faisant varier la quantité d’hormones qu’elles libèrent.

Par exemple, la consommation de sucre, provoque une augmentation de la concentration de glucose dans le sang (glycémie) qui déclenche la libération rapide d’insuline par le pancréas. L’insuline commande alors la captation du glucose par le foie et les muscles, et ainsi le retour à la normale de la glycémie.

Les hormones sont ensuite rapidement éliminées (généralement transformées en formes inactives par des enzymes, puis éliminées dans les urines ou dans la bile), ce qui met un terme à leur action.
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LE SYSTÈME ENDOCRINIEN RÉGULE UN GRAND NOMBRE DE FONCTIONS

Le système endocrinien coordonne et régule un grand nombre de fonctions essentielles de l'organisme, comme la croissance et le développement, le comportement, la reproduction et le développement de l'embryon, la production, l'utilisation et le stockage de l'énergie, ou encore la réponse à des stimuli comme la peur. Un rôle essentiel du système endocrinien est d’assurer l’homéostasie de nombreux systèmes physiologiques, c’est-à-dire de permettre à l’organisme de maintenir son équilibre physiologique interne malgré les contraintes extérieures. L’organisme peut ainsi maintenir dans des valeurs compatibles avec son bon fonctionnement la glycémie, le bilan hydrique, la température du corps, et bien d’autres constantes.

Les quelques exemples ci-dessous en donnent une illustration :
- l’adrénaline et la noradrénaline sont produites par les glandes surrénales ; elles aident l'organisme à réagir dans des conditions de stress par l’augmentation du débit cardiaque, de la pression artérielle, de la glycémie, et participent par ailleurs au mécanisme de la coagulation sanguine ;
- les œstrogènes sont des hormones sexuelles produites par les ovaires. Ils permettent l’acquisition des caractères sexuels féminins lors de puberté (croissance des seins, arrivée des règles, pilosité pubienne et ovulation) et régulent le cycle menstruel. Ils contribuent également à l’homéostasie de l’os ;
- la testostérone est une hormone sexuelle produite par les testicules, les glandes surrénales, les ovaires, et quelques autres tissus. Elle détermine le développement des caractères sexuels masculins à la puberté (accroissement de la taille des testicules et du pénis, pilosité, mue de la voix), elle joue un rôle crucial dans la spermatogénèse et la maturation des spermatozoïdes, permet le développement musculaire et osseux, et influence la libido ;
- la vasopressine (ou ADH pour antidiuretic hormone), produite par l'hypophyse, stimule la réabsorption de l'eau au niveau du rein ce qui permet de moduler la pression sanguine (la tension) ;
- les hormones thyroïdiennes sont produites par la thyroïde et agissent sur le fonctionnement de presque tous les tissus de l'organisme (croissance, développement et métabolisme).
Différentes hormones peuvent avoir une même cible, et certaines d'entre elles modulent les concentrations circulantes d’autres hormones. De nombreux mécanismes de régulation permettent au système endocrinien de maintenir un équilibre fonctionnel. Par exemple, de nombreuses hormones auto-régulent leur concentration dans le sang par un mécanisme dit de « rétro-contrôle », c’est-à-dire qu’elles diminuent leur propre sécrétion et évitent ainsi d’être libérées en excès. Les nombreux mécanismes de régulation du système endocrinien lui permettent de réagir aux différentes interactions avec l’environnement.
le système endocrinien régule notre organisme
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Les pathologies suspectées d’être provoquées par les perturbateurs endocriniens

Les perturbateurs endocriniens d’origine naturelle ou de synthèse peuvent interférer avec le système endocrinien, par exemple en mimant les effets d’une hormone à un moment inapproprié. Certaines études menées chez l’animal ont montré qu’un tel effet peut être à l’origine de pathologies. L’observation des effets avérés des perturbateurs endocriniens chez l’homme est beaucoup plus rare et moins documentée. Les effets néfastes observés chez l’animal apparaissent ainsi comme des hypothèses de travail vu que leur transposition à l’homme n’est pas formellement démontrée.

L’incidence croissante de certaines pathologies hormono-dépendantes (troubles de la fertilité, certains cancers hormono-dépendants) est une autre source de questionnement. À date et en dehors d’un petit nombre de cas référencés (PCB, DES, dioxines), les études épidémiologiques disponibles ne permettent pas d’affirmer que les perturbateurs endocriniens jouent un rôle majeur sur la fréquence de ces pathologies, qui sont en outre souvent multifactorielles. Les études épidémiologiques existantes ont apporté des éléments de compréhension de la perturbation endocrinienne, mais n'ont pas permis à ce jour de préciser l'impact sur la santé de l'exposition aux perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement. Il convient donc de rester attentif aux résultats à venir d’études actuellement menées, notamment par Santé Publique France.

On constate que les résultats d’études considérées isolément sont souvent mis en avant, surtout quand ceux-ci mettent en évidence des effets des perturbateurs endocriniens. Hors, dans le domaine des sciences du vivant, des résultats ne donnent lieu à des conclusions robustes scientifiquement que lorsqu’ils sont reproduits par d’autres équipes. Les travaux de type méta-analyse et les travaux de revue de littérature (review paper) permettent de mettre en perspective l’ensemble des études portant sur un même sujet. Il est ainsi possible de vérifier s’il existe une tendance en faveur d’une hypothèse positive ou négative. Ces analyses beaucoup plus « puissantes » sont à privilégier par rapport à l’analyse des résultats d’une étude unique. Chaque étude est en effet susceptible de présenter des limites ou des biais qui, lorsqu'ils ne sont pas détectés, peuvent influer sur la validité des résultats.

Les perturbateurs endocriniens font l’objet de nombreux travaux de recherche, ce site n’a pas pour vocation à recenser toutes les dernières publications dans ce domaine. Les synthèses présentées ont pour but de donner des aperçus aussi larges que possible de l’état des connaissances sur des sujets particuliers.

Troubles de la fertilité chez l’homme :

Le syndrome de dysgénésie testiculaire (TDS ou Testicular Dysgenesis Syndrome) associe, à la naissance, au moins deux des anomalies suivantes : pénis mal formé (hypospadias), pénis anormalement petit, testicule non descendu dans le scrotum (cryptorchidie, généralement opéré chirurgicalement), et chez l’adulte, une moindre qualité du sperme. L’implication des perturbateurs endocriniens dans la survenue de la cryptorchidie et de l’hypospadias est démontrée chez l’animal mais reste discutée chez l’Homme.

Un travail publié en 20171 a porté sur les données de 33 publications reprenant 28 études épidémiologiques menées dans six pays différents en vue de documenter l’effet de l’exposition prénatale et post-natale aux perturbateurs endocriniens sur la cryptorchidie, l’hypospadias, le cancer testiculaire et la qualité du sperme). Pour les auteurs, les données épidémiologiques actuelles sont compatibles avec un petit accroissement du risque des troubles de la reproduction masculine, mais le niveau de preuve reste limité. Les prochaines études épidémiologiques pourront apporter un éclairage complémentaire pour confirmer ou infirmer l’implication des perturbateurs endocriniens dans l’apparition de ces pathologies. Les auteurs de l’étude soulignent que ces résultats « contredisent l’opinion largement répandue selon laquelle les produits chimiques perturbateurs endocriniens jouent un rôle important dans le développement des troubles de la reproduction chez l’homme ».

1.Bonde JP, Flachs EM, Rimborg S, Glazer CH, Giwercman A, Ramlau-Hansen CH, et al. The epidemiologic evidence linking prenatal and postnatal exposure to endocrine disrupting chemicals with male reproductive disorders: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update [Internet]. 2016 Dec [cited 2017 Jul 26];23(1):104–25. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27655588
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Troubles de la fertilité chez la femme :

L'hypothèse d’un syndrome comparable au TDS chez la femme (syndrome de dysgénésie ovarienne) est débattue. Ce syndrome pourrait être associé à diverses altérations de la santé reproductive féminine au long de la vie (puberté précoce, insuffisance ovarienne, syndrome des ovaires polykystiques, fibromes, endométriose, cancers reproductifs, etc.).

L’exposition périnatale, c’est-à-dire avant ou peu après la naissance, aux perturbateurs endocriniens est suspectée d’augmenter chez la femme le risque de souffrir d’endométriose une fois en âge de procréer. Les phtalates sont connus pour avoir de telles propriétés chez le primate non-humain, mais aucun lien n’a été trouvé entre leur exposition et l’augmentation de la fréquence de l’endométriose chez la femme2.

Santé publique France mène actuellement une étude de faisabilité sur la mise en place d’une surveillance épidémiologique de l’endométriose à partir des données d’hospitalisation. L’un des objectifs sera d’en analyser les tendances géographiques et temporelles afin de discuter des liens possibles avec l’exposition aux perturbateurs endocriniens.

2.Benagiano, G., Brosens, I., 2014. In utero exposure and endometriosis. J. Matern. Neonatal Med. 27, 303–308. doi:10.3109/14767058.2013.814630
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Puberté précoce

La puberté précoce est une manifestation clinique définie par l’apparition de signes objectifs de puberté avant l’âge de 8 ans chez les filles et 9 ans chez les garçons.

La puberté précoce est une manifestation clinique définie par l’apparition de signes objectifs de puberté avant l’âge de 8 ans chez les filles et 9 ans chez les garçons. La puberté précoce touche dix fois plus les filles que les garçons (2,68/10 000 et de 0,24/10 000 respectivement). Son incidence, évaluée d’après les prescriptions du traitement hormonal de cette pathologie, apparaît élevée dans le Sud-Ouest (autour de Toulouse) et le Centre-Est (autour de Lyon)3, ce qui pourrait suggérer des facteurs de risque présents localement. Une difficulté qui se pose dans l’interprétation de ces chiffres est la possible existence de biais qui n’ont pas pu être pris en compte dans l’analyse. En effet, il arrive fréquemment que pour diverses raisons les pratiques médicales ne soient pas strictement comparables entre les régions. Les critères de diagnostic, les protocoles de traitement, et même le recrutement des patients peuvent différer entre les structures de Lyon, Toulouse, et du reste de la France4. Les auteurs de l’étude concernée ont déclaré ne pas être en mesure de déterminer les causes de la plus forte incidence de la puberté précoce dans les régions de Toulouse et de Lyon en comparaison avec le reste de la France et ont aussi mentionné que la plus forte incidence peut être en partie liée aux procédures de détection ou de prise en charge de cette pathologie. En d’autres termes si d’autres centres suivaient les mêmes procédures ils pourraient trouver des résultats ne permettant plus de montrer une différence régionale ; il faudra attendre de connaitre d’éventuels résultats de recherches complémentaires pour conclure sur les hypothèses soulevées.

3.Rigou A, Le Tertre A, De Crouy-Chanel P, Carel J-C, Léger J, Le Moal J. Incidence and spatial trends of idiopathic central precocious puberty in France: a nationwide study. In [cited 2017 Jul 28]. Available from: http://www.pnrpe.fr/IMG/file/Poster34-Rigou.pdf
4. http://www.lemonde.fr/m-perso/article/2017/06/30/puberte-precoce-les-regions-de-toulouse-et-de-lyon-sont-elles-vraiment-plus-touchees_5153431_4497916.html
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Poids à la naissance, durée de gestation et accouchement prématuré

Une étude publiée en 20165 a analysé 133 957 couples mère-enfant de treize cohortes de onze pays européens, dans lesquels la mère a été exposée dans un cadre professionnel à dix types de perturbateurs endocriniens durant la grossesse. Le but de ce travail a été de déterminer si l’exposition maternelle à ces perturbateurs endocriniens peut avoir des conséquences sur le poids des enfants à la naissance, la durée de la gestation, ou provoquer un accouchement prématuré. Seul le faible poids à la naissance, ou un allongement de la durée de la gestation sont apparus plus fréquents chez les personnes exposées à ces perturbateurs endocriniens. Les auteurs recommandent que le travail initié soit poursuivi par des études plus spécifiques, qui permettraient d’obtenir des conclusions plus solides sur une éventuelle relation de causalité entre une exposition professionnelle à des perturbateurs endocriniens et certains effets sur la santé.

5. Birks, L., Casas, M., Garcia, A.M., Alexander, J., Barros, H., Bergström, A., Bonde, J.P., Burdorf, A., Costet, N., Danileviciute, A., Eggesbø, M., Fernández, M.F., González-Galarzo, M.C., Regina Gražulevičienė, R., Hanke, W., Jaddoe, V., Kogevinas, M., Kull, I., Lertxundi, A., Melaki, V., Andersen, A.-M.N., Olea, N., Polanska, K., Rusconi, F., Santa-Marina, L., Santos, A.C., Vrijkotte, T., Zugna, D., Nieuwenhuijsen, M., Cordier, S., Vrijheid, M., 2016. Occupational Exposure to Endocrine-Disrupting Chemicals and Birth Weight and Length of Gestation: A European Meta-Analysis. Environ. Health Perspect. 124, 1785–1793. doi:10.1289/EHP208
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Cancer et perturbateurs endocriniens

Le tabac est considéré comme étant le facteur environnemental à l’origine du plus grand nombre de cancers, loin devant les autres facteurs identifiés. Viennent ensuite, par ordre décroissant d’importance l’alcool et les facteurs nutritionnels (alimentation déséquilibrée, surcharge pondérale, sédentarité), les agents infectieux, les traitements hormonaux, les rayons ultraviolets, les expositions professionnelles, et les particules fines6.

Outre ces facteurs de risque de cancer bien établis, l’implication de plusieurs substances perturbateurs endocriniens est suspectée dans l’apparition de cancers hormono-dépendants (cancer du sein, de l’utérus, de la prostate et des testicules).

Dans le cas du chlordécone, un insecticide organochloré autrefois utilisé dans les bananeraies, ce lien est fortement suspecté. De récentes études montrent une relation entre exposition au chlordécone (classé cancérigène possible pour l’homme par le CIRC) et la survenue du cancer de la prostate7. Si le lien de causalité reste encore à établir, une hypothèse forte est l’effet œstrogénique du chlordécone qui serait susceptible de stimuler la prolifération des cellules de la prostate, ce qui pourrait favoriser l’apparition de tumeurs et le développement de cancers sur le long terme.

6. http://lesdonnees.e-cancer.fr/Themes/Prevention-facteurs-risque
7. Hilakivi-Clarke L. Maternal exposure to diethylstilbestrol during pregnancy and increased breast cancer risk in daughters. Breast Cancer Res
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Autres pathologies suspectées d’être en relation avec l’exposition aux perturbateurs endocriniens

L’exposition aux perturbateurs endocriniens est également suspectée d’être en lien avec l’apparition plus fréquente de maladies métaboliques (diabète, obésité), de troubles de la fonction thyroïdienne, et d'une baisse du quotient intellectuel, ou de la progression des « troubles du spectre autistique » (TSA)8. Cette relation de cause à effet relève de l’hypothèse de travail. Des travaux de recherche doivent être poursuivis afin de faire la part des choses avec les facteurs de risques reconnus et de déterminer la fraction attribuable à chacun de ces facteurs.

Par exemple, la baisse du QI est multifactorielle et fait intervenir des critères socio-économiques, l’éducation et la formation, la consommation d’alcool et de drogues illicites, des maladies infectieuses, et l'exposition à certains métaux lourds (plomb, mercure…). En l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible d’affirmer que les perturbateurs endocriniens jouent un rôle déterminant dans la baisse du QI observée dans certaines populations.

Certaines études invitent à la prudence et à poursuivre les analyses afin de déterminer si les expositions mentionnées sont des facteurs de risque déterminant de survenue de certains troubles :
• Une relation statistique a été montrée chez des petites filles entre l'exposition à certains phtalates et une altération de la production d'hormones thyroïdiennes qui pourrait être à l’origine d’une altération des fonctions cognitives, sans que le mécanisme d’action toxique ne soit identifié9.
• De même une étude a montré un lien statistique entre l’exposition de femmes pendant leur grossesse à certains PCB et pesticides organochlorés et la survenue de l’autisme chez leurs enfants10.

8. Jeddi MZ, Janani L, Memari AH, Akhondzadeh S, yunesian M. The role of phthalate esters in autism development: A systematic review. Environ Res [Internet]. 2016 Nov [cited 2017 Aug 3];151:493–504. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27567353
9. Ferrari SM, Fallahi P, Antonelli A, Benvenga S. Environmental Issues in Thyroid Diseases. Front Endocrinol (Lausanne) [Internet]. 2017 [cited 2017 Jul 31];8:50. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28373861
10. Lyall K, Croen LA, Sjödin A, Yoshida CK, Zerbo O, Kharrazi M, et al. Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability. Environ Health Perspect [Internet]. 2017 Mar [cited 2017 Jul 31];125(3):474–80. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27548254
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Un débat scientifique sur la notion de seuil toxicologique

Les produits chimiques font l’objet d’études de toxicologie qui ont pour objectif de définir les effets potentiellement toxiques de ces substances à dose forte, et surtout la dose n’entrainant aucun effet adverse chez l’animal. Sur la base de cette dose non toxique chez l'animal, on applique une marge de sécurité pour définir une valeur acceptable, ou valeur de référence.

La toxicologie moderne s’appuie sur des concepts scientifiques éprouvés tels que les notions de seuil de toxicité, de NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, ou dose à partir de laquelle aucun effet ne peut être observé) et de DJA (dose journalière admissible) qui garantissent la sécurité des consommateurs.

Le paradigme toxicologique : « la dose fait le poison »

La toxicologie, qui étudie les effets néfastes d'une source (molécule, radiation, nanomatériaux, etc.) sur les organismes ou les systèmes biologiques, se fonde traditionnellement sur une phrase célèbre de Paracelse, « Rien n'est poison, tout est poison : seule la dose fait le poison ».

Selon ce principe, tout produit peut devenir nocif pour la santé si la quantité absorbée est excessive. En revanche, une substance considérée comme poison peut, à une dose, plus faible, se révéler inoffensive ou permettre de soigner.

La toxicologie moderne en a retenu la notion d’une relation linéaire entre l'effet et la dose : plus la dose augmente, plus l’effet augmente et inversement. Ce principe de base se décline pour définir les limites d'exposition et d'absorption acceptables de l'ensemble des produits chimiques susceptibles d'avoir un effet toxique.

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Les doses journalières admissibles

La dose journalière admissible (DJA) est déterminée à partir de la dose à partir de laquelle aucun effet ne peut être observé (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) chez les animaux de laboratoire.

La DJA est déterminée en appliquant à la NOAEL un facteur de sécurité. Ce dernier est par exemple dans certains cas de 100, ce qui résulte d'une double précaution : un facteur de 10 tient compte des différences entre l'animal et l'Homme (et des éventuelles imprécisions des études ayant déterminé la NOAEL), et un second facteur de 10 est appliqué pour tenir compte de la variabilité de la sensibilité interindividuelle chez l'Homme.

Le calcul de la DJA garantit donc de façon parfaitement pragmatique et prudente que l'exposition chronique, dans cette limite, est sans effet pour l'Homme.

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Perturbateurs endocriniens et effets de seuil : point sur le débat

courbes monotones et non monotones - perturbateurs endocriniens

Des relations dose-effet non monotones



Certains travaux, essentiellement menés chez l’animal et sur un petit nombre de substances et dont les résultats n’ont souvent pas été reproduits, remettent en cause ces notions en mettant en avant l’idée selon laquelle certains perturbateurs endocriniens pourraient être toxiques même à très faible dose11. Ainsi pour un nombre limité de substances, la notion de dose seuil peut être remise en cause, par exemple lorsque les effets observés à la plus faible dose sont différents des effets observés à une dose plus forte. La courbe qui représente l’intensité de l’effet néfaste en fonction de la concentration adopte alors une forme de « u » ou de « u » inversé. Une courbe qui ne montre qu’une augmentation ou une diminution est qualifiée de monotone, une courbe qui montre une augmentation et une diminution est qualifiée de non-monotone.

Dans le cas de courbes en « u » inversé, le fait de ne pas observer d’effet à forte dose ne garantit pas l’absence d’effet à une dose inférieure.

Certains travaux portant sur l'âge du déclenchement de la puberté ont suggéré des potentiels effets non monotones à savoir l’avancement de l'âge à faible dose qui ne se retrouve pas à forte dose (courbe en « u » inversé). L’existence d’une relation dose/réponse non monotone est-elle fréquente ? Signifie-t-elle qu’il n’existe pas de seuil de toxicité du composé étudié ?

La théorie selon laquelle il n'y aurait pas de seuil en dessous duquel la dose d’administration d’un perturbateur endocrinien pourrait être considérée comme sûre est très controversée12, et il n'y a pas de preuve reconnue et acceptée par tous qui permettrait de la généraliser à tous les perturbateurs endocriniens.

Dans la grande majorité des cas, les études de toxicologie réalisées sur les perturbateurs endocriniens confirment la pertinence de la notion de seuil et du paradigme de Paracelse13.

11. EFSA Review of non-monotonic dose-responses (NMDR) of substances for human risk assessment - Avril 2016 US EPA. (2017). Draft : Nonmonotonic Dose Responses as They Apply to Estrogen, Androgen, and Thyroid Pathways and EPA Testing and Assessment Procedures. Retrieved from https://www.epa.gov/chemical-research/nonmonotonic-dose-responses-they-apply-estrogen-androgen-and-thyroid-pathways-and
12. Dietrich DR, Aulock S von, Marquardt H, Blaauboer B, Dekant W, Kehrer J, et al. Scientifically unfounded precaution drives European Commission’s recommendations on EDC regulation, while defying common sense, well-established science and risk assessment principles. Chem Biol Interact [Internet]. 2013 Sep [cited 2017 Jul 31];205(1):A1–5. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0009279713001610
13. EFSA Review of non-monotonic dose-responses (NMDR) of substances for human risk assessment - Avril 2016
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DES EFFETS À TRÈS FAIBLES DOSES

Une question souvent posée est celle de la possibilité de généraliser à tous les perturbateurs endocriniens l’effet à très faible dose de certains perturbateurs endocriniens avérés14.

Certaines substances naturelles contenues dans des aliments comme le soja, les carottes, le café, le houblon, etc. peuvent interagir avec le système endocrinien, mais ne sont susceptibles d’avoir des effets néfastes que si elles sont prises à très fortes doses15. En-deçà, ces substances peuvent être consommées sans inquiétude. La même chose s'applique pour les substances synthétiques qui ont des effets similaires : la dose journalière admissible est fixée bien au-dessous du niveau auquel aucun effet ne peut être détecté, la NOAEL. L’existence d’effets à faible dose est une problématique mal connue, couverte par une littérature scientifique très hétérogène, comme le montrent les résultats d’une revue de littérature de 2013 qui porte sur les effets du Bisphenol A (BPA) à faible dose. Dans plus de 90% des études recensées sur le BPA, les « faibles doses » considérées représentaient en fait 8 à 12 fois la dose d’exposition potentielle auxquelles nous pourrions être confrontés16.

L’existence éventuelle d’effets à faible dose doit donc être évaluée au cas par cas, car il n’est pas possible aujourd’hui de la généraliser à tous les perturbateurs endocriniens.

14. US EPA. (2017). Draft : Nonmonotonic Dose Responses as They Apply to Estrogen, Androgen, and Thyroid Pathways and EPA Testing and Assessment Procedures. Retrieved from https://www.epa.gov/chemical-research/nonmonotonic-dose-responses-they-apply-estrogen-androgen-and-thyroid-pathways-and
15. Patisaul, H. B., & Jefferson, W. (2010). The pros and cons of phytoestrogens. Frontiers in Neuroendocrinology, 31(4), 400–19. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2010.03.003
16. Teeguarden JG, Hanson-Drury S. A systematic review of Bisphenol A “low dose” studies in the context of human exposure: A case for establishing standards for reporting “low-dose” effects of chemicals. Food Chem Toxicol [Internet]. 2013 Dec [cited 2017 Aug 1];62:935–48. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23867546
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Période de vulnérabilité, effet cocktail, effet transgénérationnel

Période de vulnérabilité


Les effets des perturbateurs endocriniens sur la santé varient selon l’âge et l’état des individus exposés. Il existe des « périodes de vulnérabilité » durant lesquelles certaines personnes, par exemple les femmes enceintes et leur fœtus, sont plus sensibles à leurs actions.

Les périodes de vulnérabilité correspondent à celles durant lesquelles des tissus et organes sont en cours de développement, notamment durant la période prénatale. La toxicité et les effets néfastes induits peuvent donc, dans le cas des perturbateurs endocriniens, dépendre en grande partie du moment auquel l’organisme y est exposé (cf. figure ci-après).

Il est à noter que les études de toxicité sur la reproduction qui, selon les lignes directrices publiées par l'OCDE, exposent les animaux aux substances chimiques sur plusieurs générations successives, prennent en compte ces périodes de plus grande susceptibilité. Ces études permettent donc d’identifier les molécules qui ont un effet repro-toxique et potentiellement perturbateur endocrinien.

un vulnérabilité plus importante aux perturbateurs endocriniens


Périodes de vulnérabilité aux perturbateurs endocriniens des principaux organes et systèmes chez l'Homme 17.


Effet cocktail


Nous sommes exposés à un grand nombre de substances, naturelles comme synthétiques, à des doses plus ou moins élevées. La question qui se pose alors est celle de l’apparition de phénomènes toxiques qui ne peuvent pas être anticipés en évaluant les substances individuellement.

Certaines substances ont la particularité de persister dans l’environnement et de s’accumuler dans les organismes. À ce titre, certains PCB aujourd’hui interdits sont souvent cités en exemple. Cette particularité de certaines substances de ne pas être dégradées rapidement peut avoir pour conséquence une exposition sur le long terme à ces substances, même lorsqu’elles n’ont pas été émises en même temps. Aujourd’hui, les produits chimiques persistants et bioaccumulables sont très encadrés (on parle de PBT, pour « Persistant, Bio-accumulable et Toxique ») pour éviter de nouvelles pollutions de cette nature.


Même si les effets synergiques ne concernent pas tous les mélanges, plusieurs études récentes ont mis en évidence l’effet cocktail chez le rongeur. Plusieurs substances ont été administrées à des doses connues pour ne pas provoquer d’effet toxique. Le fait d’avoir administré ces substances en même temps a provoqué l’apparition d’effets toxiques18. Il conviendrait probablement de développer des démarches toxicologiques nouvelles adaptées à l’évaluation de l’effet de l'exposition aux mélanges de composés à l'état de trace. En pratique, l’idée de tester des dizaines de milliers de mélanges reste peu réaliste19.


Une piste explorée actuellement est d’identifier les « cocktails » effectivement retrouvés dans l’environnement, d’évaluer à l’aide de modèles informatiques les interactions possibles, et de réaliser par la suite des tests de toxicologie sur les mélanges identifiés comme étant à risque. Le même type de démarche pourrait également être envisagé sur la base des prévisions sur le devenir des substances dans l’environnement20.


Effets transgénérationnels


Chez les rongeurs, des phénomènes transgénérationnels ont été répertoriés chez les descendants (première et deuxième génération) de femelles exposées au distilbène durant leur gestation. Des liens ont notamment été mis en évidence entre l’exposition de foetus au même produit via leurs mères enceintes dans les années 1950-1960 (le distilbène a été interdit en 1977), et des disfonctionnements de la fonction de reproduction à l’âge adulte. Ces observations demeurent rares, et ne concernent pas d’autre substance chez l’homme.

Des tests qui évaluent l’effet de l’exposition des substances d’essais sur la descendance sont intégrés aux batteries de tests préconisées pour le criblage des perturbateurs endocriniens (Niveau 5 du cadre conceptuel de l’OCDE). Dans ces études de reproduction, les animaux sont exposés pendant toutes les périodes de plus grande vulnérabilité : pendant la fécondation, la gestation chez la mère, mais aussi la lactation ; puis de nouveau selon la même séquence pour les fœtus issus de la première génération dans le cadre de l’exposition de la deuxième génération. Un effet PE a donc toutes les chances d’être détecté par ce type d’étude.

17. http://www.inrs.fr/risques/perturbateurs-endocriniens/travaux-inrs.html
18. http://www.inrs.fr/risques/perturbateurs-endocriniens/travaux-inrs.html Buñay J, Larriba E, Moreno RD, Del Mazo J. Chronic low-dose exposure to a mixture of environmental endocrine disruptors induces microRNAs/isomiRs deregulation in mouse concomitant with intratesticular estra diol reduction. Sci Rep 2017;7:3373
19.Sarigiannis DA, Hansen U. Considering the cumulative risk of mixtures of chemicals - a challenge for policy makers. Environ Health [Internet]. 2012 Jun 28 [cited 2017 Jul 31];11 Suppl 1(Suppl 1):S18. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22759500
20. WHO. (2011). Risk assessment of combined exposure to multiple chemicals: A WHO/IPCS framework. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 60(2), S1–S14. http://doi.org/10.1016/J.YRTPH.2011.03.010
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La DJA, un bon outil pour la gestion du risque

L’utilisation de la DJA en tant qu’outil dans la gestion des risques n’est pas remise en cause de façon générale. Toutefois, pour des perturbateurs endocriniens sans seuil de toxicité, cette notion est remise en cause.

Comme évoqué dans les rubriques correspondantes, les relations dose-réponse non monotones, les effets à des doses très faibles, et les éventuels « effets cocktails » sont autant de notions qui sont souvent présentées comme généralisables à tous les perturbateurs endocriniens, bien que ce ne soit pas le cas. Ainsi, dans le cas des perturbateurs endocriniens, certains considèrent que le fait de se baser sur la DJA (dose journalière admissible) pour garantir la sécurité du consommateur ne serait pas approprié, puisque sa détermination ne tient pas compte de possibles effets à faibles doses. Ceux-ci ne seraient ainsi pas détectés dans le processus d’évaluation des risques, et seraient susceptibles de s’exprimer dans le cadre d’une exposition à de multiples polluants environnementaux.

Cette position ne tient pas compte de plusieurs évolutions qui ont eu lieu dans la pratique de l’évaluation des produits chimiques. Notamment, lorsque les informations existantes ne permettent pas de caractériser correctement le risque, des études complémentaires sont réalisées.

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Évaluation des substances perturbatrices endocriniennes

L’identification des perturbateurs endocriniens, la mise en évidence de leur mécanisme d’action perturbateur endocrinien, et la démonstration d’éventuels effets néfastes qui en découlent imposent la conduite de tests spécifiques. Même si certains tests sont déjà bien au point, il y a encore un travail important à réaliser pour disposer d’un ensemble complet de tests fiables, validés au niveau international, et utilisables en routine.

Méthodes d’évaluation des substances

Tests proposés par l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE)


En 2002, le cadre conceptuel pour les essais et l'évaluation des perturbateurs endocriniens a été abordé par un groupe d'étude de l’OCDE sur l'essai et l'évaluation des perturbateurs endocriniens (EDTA Endocrine disruptor testing and assessment task force). Il spécifie cinq niveaux différents d'investigation pour la détection des produits chimiques perturbateurs endocriniens :
- Niveau 1. Données existantes et modèles informatiques utilisés pour trier et classer les substances et les mécanismes par ordre de priorité
- Niveau 2. Essais in vitro renseignant sur des mécanismes/voies de signalisation
- Niveau 3. Essais in vivo renseignant sur des mécanismes/voies de signalisation
- Niveau 4. Essais in vivo renseignant sur les effets néfastes au niveau de l'organisme entier
- Niveau 5. Essais in vivo renseignant sur les effets indésirables des perturbateurs endocriniens sur le cycle de vie des organismes.

Les essais évoqués sont des études de différente nature (in silico, in vitro, in vivo, de toxicologie, d’écotoxicologie, etc.) dont la méthodologie est dans la majorité des cas standardisée et qui ont fait l’objet d’une procédure de validation, ce qui veut dire que leur intérêt et leur capacité à toujours répondre la même réponse à la question posée, quelle que soit le laboratoire qui la réalise, ont été évalués à large échelle.

Ce cadre conceptuel, qui a vocation à évoluer lors de révisions régulières, unifie les pratiques au niveau européen et permet de disposer d’une méthodologie dont la robustesse se renforce à mesure qu’elle est appliquée à de nouvelles substances.

Dans cette optique d’amélioration continue et dans le cadre du groupe de travail chargé d’élaborer le projet de Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens adoptée en avril 2014, les pouvoirs publics ont demandé à l’INERIS, au MEDEF (Mouvement des entreprises de France) et à l’UIC (Union des industries chimiques de France), de réfléchir à une collaboration public-privé sous forme d’une plate-forme de pré-validation d’essais contribuant à identifier les perturbateurs endocriniens avérés.

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Les différentes approches de l’évaluation des substances

Approches in silico


Le but de ces approches est de prédire, à l’aide de bases de données, le caractère perturbateur endocrinien d’une molécule. Une telle modélisation repose sur le principe que l’activité d’une molécule peut être prédite grâce à sa structure, par analogie avec des molécules connues. Ces modèles mathématiques doivent être considérés comme des outils pour trier les différents perturbateurs endocriniens potentiels. Si les modèles mathématiques prédisent une possible toxicité de la molécule étudiée, des tests biologiques doivent être envisagées pour compléter l’analyse.


Tests in vitro


La majorité des effets identifiés des perturbateurs endocriniens implique la liaison et l’activation de cibles moléculaires connues (notamment les récepteurs des œstrogènes, et des androgènes). Des outils, qui permettent de détecter la liaison de substances à ces récepteurs lorsqu’ils sont mis en présence d’échantillons biologiques ou environnementaux, ont été élaborés.

Par exemple, le test YES/YAS proposé en niveau 2 du cadre conceptuel de l’OCDE pour les essais et l'évaluation des perturbateurs endocriniens fait appel à la levure de boulanger (Saccharomyces cerevisiæ) génétiquement modifiée pour être porteuse du gène du récepteur humain des œstrogènes et des androgènes ; il permet de visualiser l’activation ou l’inactivation de ces récepteurs et de détecter ainsi un effet perturbateur endocrinien.

D’autres tests in vitro permettent de détecter la mise en jeu d’autres mécanismes qui peuvent aboutir à une perturbation endocrinienne. Par exemple, le test de stéroïdogenèse in vitro du niveau 2 du cadre conceptuel de l’OCDE permet de détecter la capacité d’une substance à perturber la synthèse d’hormones stéroïdiennes comme la testostérone et le 17β-œstradiol sur des cellules en culture.

Les tests in vitro permettent de caractériser un mécanisme de type endocrinien (détermination du système endocrinien affecté, évaluation de l’intensité de l’interaction) mais ne suffisent pas à établir qu’une substance est perturbatrice endocrinienne.

Ces tests présentent l’avantage d’être utilisables dans des chaines automatiques de criblage qui évaluent rapidement un grand nombre de produits, et de limiter le recours à l’expérimentation animale.

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Tests in vivo

Il existe des tests validés ou partiellement validés pour la détection de perturbations endocriniennes. Par exemple, le test du Développement sexuel des poissons proposé au stade 4 du cadre conceptuel de l’OCDE : les poissons sont exposés depuis le stade d’œuf nouvellement fécondé jusqu’à l'achèvement de la différenciation sexuelle vers 60 jours, à au moins trois concentrations de la substance d'essai dissoute dans de l'eau. La combinaison de deux effets endocriniens, la concentration de vitellogénine (protéine qui est utilisée comme marqueur dans ce test) et le ratio mâles/femelles, permet de renseigner le mode d’action de la substance testée. Le recours à des tests sur les animaux est évité autant que possible. Ces tests restent cependant à ce jour incontournables pour évaluer le potentiel toxique des substances dans un organisme entier, qui ne peut pas être résumé à la mise en jeu isolée d’un mécanisme d’action toxique. En effet, un effet observé au niveau cellulaire n’est pas forcément retrouvé chez l’animal entier. La substance doit pour cela pouvoir pénétrer dans l’organisme, et atteindre la cible avant d’être dégradée ou éliminée par les systèmes de défense contre les substances toxiques qui lui sont étrangères. Les tests de toxicité sont réalisés en plusieurs étapes et sur plusieurs années. Au fur et à mesure de l’avancée du processus, la durée des tests réalisés augmente et les doses utilisées diminuent. Ainsi les impacts des expositions ponctuelles aiguës et ceux des expositions chroniques à dose moins élevée sont évalués.

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Les industriels doivent démontrer l’innocuité des substances utilisées

Le règlement REACh (Registration, evaluation and autorisation of chemicals), concernant l’enregistrement, l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques est entré en vigueur le 1er juin 2007. Il prévoit des obligations qui incombent aux producteurs et importateurs de substances chimiques, ce qui a pour effet de renverser la charge de la preuve des autorités publiques vers l’industrie.

En d’autres termes, il revient dorénavant à l’industriel de démontrer que l’utilisation prévue pour sa substance peut se faire sans risque pour la santé humaine ou pour l’environnement. La réalisation des tests effectués dans ce but est très encadrée. Les laboratoires qui les réalisent sont soumis à des contrôles réguliers qui portent autant sur le matériel utilisé ou la qualification du personnel, que sur le contenu des études qui doit être totalement transparent pour les autorités sanitaires.

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Organismes publics impliqués

De nombreux programmes de recherche s’intéressent aux perturbateurs endocriniens, en France et dans le monde, dont, notamment :

- la Commission Européenne finance plusieurs projets de recherche dans le cadre du Groupe de recherche européen CREDO (Cluster of Research into Endocrine Disruption in Europe) ;
- le Programme National de Recherche sur les perturbateurs endocriniens (PNRPE) lancé dès 2005 par le ministère de l’Environnement, de l’Energie et de la Mer ;
- l’Agence américaine de protection de l’environnement (EPA, Environmental Protection Agency) finance également plusieurs projets de recherche. Son programme EDSP, en français Programme pour le Criblage des Perturbateurs Endocriniens, a fait évoluer la règlementation et les pratiques pour un meilleur encadrement des perturbateurs endocriniens.

En France


Le ministère chargé de la santé a lancé en 2009 un plan d’action, composé de plusieurs volets complémentaires pris en charge par différents instituts et agences sanitaires, en vue d’évaluer le « risque perturbateur endocrinien » :
- Une expertise collective demandée à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) concernant l’actualisation des connaissances sur les substances toxiques pour la reproduction et sur les perturbateurs endocriniens a été rendue en juin 2011. Cette expertise collective dresse un état des lieux sur les différents facteurs de risque connus en matière de fertilité et de développement, décrit les effets avérés et les mécanismes d’action de ces différentes substances, et répertorie celles susceptibles d’être présentes dans des produits ou articles mis à la disposition du grand public.
- Plus directement concernées par l’évaluation des substances potentiellement perturbatrices endocriniennes, l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) et l’Agence nationale de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (ANSM) ont été chargées, chacune dans son domaine de compétences, de déterminer les produits à usage grand public contenant de telles substances afin de quantifier leur utilisation, les niveaux d’exposition qui en résultent, de procéder à une évaluation bénéfice/risque et, le cas échéant, de faire des propositions de réduction des risques.
- L’Agence nationale de santé publique (ANSP) a été chargée d’évaluer l’évolution de la fertilité en France (fréquence des malformations congénitales, cancer du testicule, qualité du sperme, bilan de la fertilité des couples)21. Un autre volet de recherche de l’ANSP est d’exploiter certaines données de l’Etude longitudinale française depuis l’enfance (ELFE) qui a notamment mesuré l’imprégnation de mères et d’enfants à certaines substances chimiques potentiellement perturbatrices endocriniennes.

Autres travaux sur les perturbateurs endocriniens


À l’échelle européenne et internationale :

- L’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA, European Food Safety Authority) a formulé des recommandations sur les perturbateurs endocriniens dans un rapport publié en novembre 2010.
- L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié en 2012, conjointement avec le Programme des Nations Unies pour l’environnement (PNUE), une synthèse des connaissances sur l’exposition aux perturbateurs endocriniens et leurs effets sur la population mondiale.

Au niveau national :

- L’Institut national de l’environnement industriel et des risques (INERIS) participe à des études dans le cadre du programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens, notamment concernant leurs effets sur les milieux aquatiques.
- L’Académie de médecine a publié, en novembre 2011, un rapport sur les effets potentiellement carcinogènes des perturbateurs endocriniens.
- L’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) a préconisé une démarche de prévention vis-à-vis des perturbateurs endocriniens dans un rapport publié en juillet 2011.
- Le sénat a adopté en février 2017 deux résolutions sur les perturbateurs endocriniens :
o Le 17 février 2017 sur les perturbateurs endocriniens dans les produits phytopharmaceutiques et les biocides,
o Le 22 février 2017 visant à renforcer la lutte contre l’exposition aux perturbateurs endocriniens.

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Méthodes d’évaluation : pour une approche internationale

Une approche franco-française d’évaluation des produits chimiques pour la perturbation endocrinienne n’aurait pas de sens au regard de la règlementation harmonisée et des consensus scientifiques qui sont adoptés au niveau européen, voire international. Le travail d’élaboration d’une règlementation et de méthodologies pour la détection de la perturbation thyroïdienne devrait notamment impliquer l’Endocrine disruptor expert group mis en place par l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA, European Chemicals Agency), l’OCDE, le Laboratoire de référence de l'Union européenne pour les alternatives aux essais sur les animaux (ECVAM, European Union Reference Laboratory for alternatives to animal testing), le Programme de dépistage des perturbateurs endocriniens (ESDP, Endocrine disruptors screening program) de l’Agence américaine de protection de l’environnement, la FDA (Food and drug administration) et l’Institut national des sciences en santé environnementale américain (NIEHS, National institute of environmental health sciences).

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La réglementation sur les perturbateurs endocriniens

D’une manière générale, la réglementation européenne destinée à évaluer et maitriser les risques associés aux substances chimiques et si besoin interdire celles qui présentent des effets préoccupants sur la santé ou sur l’environnement présentent un niveau des plus exigeants au monde.

Depuis quelques années, une attention particulière est portée aux perturbateurs endocriniens. Des discussions sont actuellement en cours pour parvenir à une définition réglementaire et des méthodes d’évaluation des perturbateurs endocriniens.

Les textes européens qui encadrent les perturbateurs endocriniens

Au niveau européen, les perturbateurs endocriniens sont traités au travers de plusieurs textes :

  • Le règlement (CE) N° 1907/2006 du 18 décembre 2006 concernant l'enregistrement, l'évaluation et l'autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances (REACH). Un système d’autorisation et de restriction particulier est mis en place pour les substances considérées comme « hautement préoccupantes ». Il s’agit des substances cancérogènes, mutagènes et toxiques pour la reproduction (CMR), persistantes, sujettes à bioaccumulation et de toutes celles qui ont des propriétés de perturbation endocrinienne et pour lesquelles on dispose de preuves scientifiques de probables effets graves sur la santé humaine ou l’environnement.
  • Le règlement (CE) n°1107/2009 du 21 octobre 2009 établissant les règles régissant l’autorisation des phytopharmaceutiques (produits employés dans les soins aux cultures agricoles), ainsi que la mise sur le marché, l’utilisation et le contrôle de ceux-ci à l’intérieur de l'Union. Il stipule notamment qu’une substance active ne peut être approuvée que si elle n'est pas considérée comme ayant des effets perturbateurs sur le système endocrinien, pouvant être néfastes pour l’homme, à moins que l’exposition à cette substance ne soit négligeable.

  • Le règlement n° 528/2012 du 22 mai 2012 concernant la mise sur le marché et l’utilisation des produits biocides (employés dans les soins aux cultures agricoles). Selon ce texte, ne sont pas approuvées les substances actives qui sont considérées comme ayant des propriétés perturbant le système endocrinien pouvant être néfastes pour l’homme. Les coformulants sont traités dans le cadre de REACH.
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Point d’étape sur la réglementation européenne actuelle

Quelles sont les étapes de l'adoption des critères d'identification des perturbateurs endocriniens sur le plan réglementaire ?


Depuis 2008, les règlements applicables aux produits de protection des plantes (Règlement n° 1107/2009 dit PPP) et aux produits biocides (Règlement (UE) n ° 528/2012 dit BPR), ont fixé des critères provisoires pour définir les perturbateurs endocriniens, en attendant que la Commission Européenne ne définisse de nouveaux critères plus précis. D’après ces critères provisoires, une substance était identifiée perturbateur endocrinien si elle présentait simultanément des propriétés de toxicité pour la reproduction et de cancérogénicité, ou bien des propriétés de toxicité pour la reproduction et de toxicité pour les organes endocriniens.

En décembre 2015, la Commission Européenne a été condamnée pour avoir "manqué aux obligations qui lui incombent en vertu du règlement n° 528/2012 (règlement biocides) en s’abstenant d’adopter des actes délégués en ce qui concerne la spécification des critères scientifiques pour la détermination des propriétés perturbant le système endocrinien". Ce règlement imposait à la Commission d’adopter ces actes avant le 13 décembre 2013.

L’objectif de la Commission étant d’obtenir des critères d’identification des PE qui soient similaires pour tous les règlements européens, les processus d’adoption pour les règlements PPP et BPR ont été menés en parallèle. Produits de protection des plantes

  1. La Commission Européenne a formulé une première proposition de critères permettant de d’identifier les perturbateurs endocriniens en juin 2016, proposition qui a été revue en novembre, puis en décembre, sans parvenir à être votée par les experts des Etats Membres du comité ad-hoc des produits phytopharmaceutiques de la Commission Européenne (Scopaff). Les experts se sont finalement accordés sur un texte le 4 juillet 2017 permettant de définir les critères d’identification des perturbateurs endocriniens dans le cadre du règlement des produits de protection des plantes (Règlement n° 1107/2009 dit PPP).
  2. Cependant, le texte a été rejeté par le Parlement Européen le 4 octobre 2017, au cours du processus de validation réglementaire.

Le processus a alors été interrompu, puis a repris à l'étape 1) :
  1. La Commission Européenne a donc proposé un nouveau texte qui tient compte des remarques du Parlement Européen, et les experts des états membres (Scopaff) l’ont endossé le 13 décembre 2017.
  2. Ce texte passe maintenant par un processus d’adoption par le Parlement et le Conseil Européen, qui va se dérouler de janvier à avril 2018. En cas de véto d’un des deux organes, le processus reprendrait à l’étape 1) et la Commission Européenne devrait proposer un nouveau texte.
  3. La suite attendue est la publication du texte au journal officiel de l’UE en avril/mai 2018,
  4. puis l’entrée en vigueur du règlement d’exécution de la Commission Européenne vers mai/juin 2018. Un délai est généralement prévu dans le texte réglementaire avant la mise en application des critères. Ces critères devraient ainsi devenir applicables en même temps que pour les produits biocides (voir ci-dessous) dans le courant de l’été 2018.


  5. Produits biocides
    1. Le 12 juillet 2017, les experts des États Membres du comité ad-hoc des produits biocides de la Commission Européenne se sont prononcés en faveur des critères applicables aux substances présentes dans les produits biocides (Règlement (UE) n ° 528/2012 dit BPR), déclinés sur la même base que les critères adoptés pour les produits de protection des plantes.
    2. Les critères ont été discutés par le comité ENVI du Parlement Européen, et ils ont été adoptés à la suite d’une procédure de révision du Parlement et du Conseil EU qui s’est déroulée de septembre à novembre 2017.
    3. Le règlement délégué a été publié au journal officiel de l’UE le 17 novembre 2017.
    4. Le règlement délégué est entré en vigueur le 18 décembre 2017, et précise que les critères seront applicables pour les produits biocides à partir du 7 juin 2018.

    5. Les critères d’identification des perturbateurs endocriniens devraient être applicables dans le courant de l’été 2018

      A partir de l’été 2018, les critères devraient être utilisés dans le cadre des règlements BPR (Biocides) et PPP (Produits de Protection des Plantes), et devraient ensuite être déclinés dans les divers règlements européens dont REACH. La Commission Européenne a renouvelé son engagement d’établir une stratégie européenne transversale sur les perturbateurs endocriniens, c’est-à-dire que la Commission a l’intention de décliner les mêmes critères d’identification desperturbateurs endocriniens dans toutes les réglementations.

      Les critères qui ont été retenus par les États Membres pour identifier les perturbateurs endocriniens dans le cadre des produits biocides et de protection des plantes permettront d’imposer des restrictions sans que les propriétés perturbatrices endocriniennes ne soient totalement avérées (perturbateurs endocriniens présumés).

      La diffusion du guide d’application des critères rédigé par l’ECHA et l’EFSA, qui a fait l’objet d’une consultation publique jusqu’à fin janvier 2018, devrait être concomitante à l’entrée en application des critères. Ce guide fixera le niveau de preuve exigible pour identifier les perturbateurs endocriniens avérés et présumés.

      Disposer d’une définition légale des perturbateurs endocriniens est indispensable à l’application de la réglementation qui les concerne. La définition choisie s’inspire largement de celle donnée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2002 : « Les perturbateurs endocriniens sont des substances chimiques d’origine naturelle ou artificielle, étrangères à l’organisme, qui peuvent interférer avec le fonctionnement du système endocrinien et induire ainsi des effets délétères sur cet organisme ou sur ses descendants ».

      Ainsi, pour être considérée « perturbateur endocrinien » dans ces règlements, une substance doit réunir les trois critères suivants :
      • Provoquer un effet indésirable,
      • Avoir un mode d’action endocrinien (provoque une altération du système endocrinien),
      • L’effet indésirable doit être la conséquence de l’altération du système endocrinien.
      Règlement délégué (UE) 2017/2100 de la Commission du 4 septembre 2017 définissant des critères scientifiques pour la détermination des propriétés perturbant le système endocrinien, conformément au règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil.

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La réglementation aux Etats-Unis

Depuis l’émergence de la problématique des perturbateurs endocriniens, les États-Unis et l’Europe ont collaboré dans le cadre de nombreux programmes de recherche et dans le cadre de l’élaboration de leur règlementation respective. Dans le cas des produits phytopharmaceutiques et biocides, ces règlementations diffèrent aujourd’hui fondamentalement de par leur prise en considération du risque ou du danger dans l’évaluation de la perturbation endocrinienne. Pour ces deux réglementations, l’Europe a choisi de se focaliser sur le danger, c’est-à-dire sur les propriétés intrinsèques des substances sans prendre en considération leurs utilisations. Les États-Unis ont choisi de réglementer les perturbateurs endocriniens sur la base de l’évaluation des risques, c’est-à-dire en considérant à la fois le danger et les niveaux d’exposition attendus. En revanche, la démarche scientifique préconisée pour caractériser le caractère perturbateur endocrinien (le danger) d’une substance est en grande partie commune. Les différentes agences chargées de la sécurité des produits pharmaceutiques et des aliments (FDA), de l’environnement et de la santé (EPA), des produits de consommation (CPSC) de la santé et de la sécurité en milieu professionnel (OSHA) ne proposent pas directement d’encadrement des perturbateurs endocriniens.

L'article 408 (p) de la Loi fédérale sur les médicaments et cosmétiques alimentaires (FFDCA, pour Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) impose à l'Agence de protection de l’environnement (EPA, pour Environmental Protection Agency) d’élaborer un programme de criblage des composés oestrogéniques, et lui confère autorité pour la suspension d’autorisation de commercialisation des substances qui ne se conformeraient pas aux exigences édictées dans le cadre de ce programme. Ce programme deviendra le programme de criblage des perturbateurs endocriniens (EDSP, pour Endocrine Disruptors Screening Program). Ce programme a abouti à de très nombreux travaux de recherche fondamentale sur les perturbateurs endocriniens et sur le développement et la validation de tests et de procédures pour les détecter efficacement en routine dans un contexte de développement industriel.

Une part importante de ces travaux a été menée en collaboration étroite avec l’OCDE qui fait référence au niveau international en matière de criblage de la perturbation endocrinienne. Notamment, des lignes directrices ont été élaborées pour standardiser les tests et ainsi permettre une interprétation pertinente des résultats.
Dans le cadre du programme EDSP, l’EPA utilise une approche à deux niveaux pour détecter les éventuels effets perturbateurs endocriniens.
- Les données de criblage du niveau 1 sont utilisées pour identifier les substances susceptibles d'interagir avec le système endocrinien. Pour chaque molécule qui subit la batterie de tests de niveau 1, les résultats des différents tests permettent de déterminer si des tests de niveau 2 sont nécessaires et si c’est le cas, lesquels sont pertinents.
- Les tests de niveau 2 identifient les effets indésirables causés par la substance et établissent une relation quantitative entre la dose et cet effet défavorable. Les résultats des tests de niveau 2 sont combinés avec d'autres informations sur les dangers et l'évaluation de l'exposition pour réaliser les évaluations des risques. Les évaluations des risques sont utilisées pour documenter les décisions réglementaires concernant les produits chimiques.

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Études scientifiques sur le sujet des perturbateurs endocriniens

La recherche sur les perturbateurs endocriniens est très active. Entre 1995 et 2017, 6 967 articles scientifiques, dont 3 422 pour les seules cinq dernières années, ont été recensés par la base de données Pubmed.gov, le principal moteur de recherche de données bibliographiques de l'ensemble des domaines de spécialisation de la biologie et de la médecine. Cette activité connaît actuellement une forte accélération avec la multiplication des projets initiés par les agences dédiées à l’étude de ces substances.

Nous traiterons ici plus spécifiquement des travaux effectués dans le cadre Programme national de recherche sur les perturbateurs endocriniens (PNRPE) et par l'Agence de protection de l’environnement (EPA, Environmental Protection Agency).

Travaux de recherche initiés par le PNRPE

Le PNRPE a pour objectif de soutenir des projets de recherche fondamentale et appliquée en appui aux praticiens de l’action publique sur les questions de perturbation endocrinienne. Par le caractère transversal et pluridisciplinaire des problématiques qu’il aborde, le PNRPE a vocation à rassembler les acteurs de différentes disciplines (biologie fondamentale, médecine, (éco)toxicologie, épidémiologie, sciences humaines et sociales, etc.) et à contribuer au développement d’une communauté de chercheurs sur la thématique de la perturbation endocrinienne.

Depuis le début du PNRPE, 39 projets de recherche ont été financés : 7 en 2005, 15 en 2008, 9 en 2010 et 8 en 2013, pour un montant de 5 M€. Ce programme a donné lieu à des dizaines de publications scientifiques et apporté d’importantes connaissances nouvelles.

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Travaux de recherche initiés par l’EPA

Le programme Criblage des perturbateurs endocriniens (Endocrine Disruptor Screening Program) de l'EPA est chargé de prioriser et de tester les produits chimiques pour une perturbation potentielle du système endocrinien. Les chercheurs de l'EPA développent et utilisent des technologies innovantes de criblage des produits chimiques.
Les programmes de recherche sont organisés selon trois axes majeurs : santé humaine, criblage/priorisation, environnement :

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Essais et priorisation des produits chimiques pour la perturbation endocrinienne

Les chercheurs de l'EPA développent des méthodes novatrices pour tester et hiérarchiser les produits chimiques pour la perturbation potentielle du système endocrinien. Les résultats de ces méthodes sont utilisés par le programme de criblage des perturbations endocriniennes de l'EPA pour prendre des décisions éclairées sur la sécurité chimique. Le programme de criblage de la perturbation endocrinienne de l'EPA utilise une approche d'essai à deux niveaux :

- Le niveau 1 crible les milliers de produits chimiques qui ont le potentiel d'interagir avec le système endocrinien.
- Le niveau 2 conduit à des tests plus approfondis sur certains produits chimiques identifiés dans le niveau 1 afin de déterminer les effets endocriniens causés par chaque produit chimique à différents niveaux d'exposition.

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La contribution de l’industrie vis-à-vis des perturbateurs endocriniens

L’industrie française contribue activement à la Stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens. Dans ce cadre, elle participe à la recherche et à la mise en œuvre, déjà initiée par ailleurs, de solutions de substitution, qu’il s’agisse de substances ou de procédés de fabrication, voire de modalités d’utilisation ou de consommation. Au niveau international également les industries mènent des travaux de recherche de haute qualité scientifique pour aider à la compréhension sur les impacts potentiels des produits chimiques sur la santé humaine et l'environnement.

La substitution est un processus complexe

Trouver des produits de substitution aux perturbateurs endocriniens pose un défi industriel complexe. Certaines entreprises ont toutefois pris les devants, comme par exemple dans le secteur cosmétique, en éliminant les parabènes.

Plusieurs enseignes de l'habillement et de marques de chaussures se sont engagées à éliminer les substances dangereuses à l'horizon 2020 dans le cadre du Programme zéro rejet de produits chimiques dangereux (ZDHC, Zero Discharge Hazardous chemical) et développent leur propre politique de restriction des substances chimiques, ce qui inclue les perturbateurs endocriniens.

La substitution n’est cependant pas une opération simple pour les industriels et présente des enjeux de recherche et développement, de validation des solutions retenues, d’adaptation des outils industriels et de temps pour la réalisation de l’ensemble de ces travaux, en fonction des contraintes techniques, réglementaires et financières des entreprises.

Les substances, matériaux et procédés qui seront utilisés pour substituer les produits interdits doivent faire l’objet d’une évaluation des risques, par les industriels, afin d’apporter la preuve qu’ils ne présentent pas de risques non maîtrisés pour la santé et l’environnement, y compris au regard de la perturbation endocrinienne. De plus, leur viabilité d’un point de vue technologique et économique doit être analysée. La notion de balance bénéfice-risque doit être prise en compte.
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Une évaluation de l’innocuité des substances dans le cadre de la règlementation REACH

Les industriels de la chimie sont encadrés par une réglementation Reach (Registration, evaluation, autorisation of chemicals) stricte. Ce texte impose aux producteurs et importateurs de produits d’évaluer l'innocuité potentielle des substances par des études toxicologiques avant leur mise sur le marché. L’innocuité de 30 000 substances devrait être évaluée à l’horizon 2018.

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Guide de substitution

Le Ministère de l’Ecologie a mis en place un groupe de travail, coordonné par l'INERIS et comprenant des représentants de l’industrie avec le Mouvement des Entreprises DE France (MEDEF), chargé d’élaborer un guide sur la substitution des produits chimiques, et destiné à être notamment appliqué aux perturbateurs endocriniens.

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Plateforme public-privé de pré-validation des méthodes de caractérisation des perturbateurs endocrinien

L’innocuité des substances, notamment pour ce qui concerne une éventuelle caractéristique perturbatrice endocrinienne, doit pouvoir être évaluée par des méthodes mieux reconnues à l’international. Afin d’accélérer la validation de ces méthodes, l’Institut national de l'environnement industriel et des risques (INERIS), le Mouvement des entreprises de France (MEDEF) et l’Union des industries chimiques (UIC) travaillent conjointement sur l’évaluation de la faisabilité d’une plate-forme public-privé de pré-validation des méthodes de caractérisation des perturbateurs endocriniens.

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Au niveau international : l’Initiative de recherche à long terme (LRI)

Depuis 1999, le LRI (Long range initiative research) du Conseil international des associations de chimie (ICCA, International Council of Chemical Associations) a soutenu une recherche scientifique de haute qualité pour répondre aux demandes des décideurs et du public sur les impacts potentiels des produits chimiques sur la santé humaine et l'environnement. Le LRI est un programme global mis en œuvre par trois organisations membres de l'ICCA : le Conseil européen de l'industrie chimique (Cefic, European Chemical Industry Council), le Conseil américain de la chimie (ACC, American chemistry council et le Conseil japonais de l'industrie chimique (JCIA, Japan Chemical Industry Association).
Le LRI effectue des travaux de recherches pour :
- améliorer l'évaluation des risques des produits chimiques et surveiller les effets des produits chimiques sur la santé,
- comprendre le rôle des facteurs environnementaux dans la santé humaine,
- établir des références de perturbation endocrinienne,
- coordonner la recherche, les données et les activités au niveau européen.
Le LRI s’intéresse également à de nombreux objectifs environnementaux de l'UE comme la compréhension des risques chimiques pour l'environnement et l’amélioration des tests sur les animaux dans l'évaluation des risques.

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Le principe de précaution

Dans le droit français, les modalités d’application du principe de précaution, inscrit dans la constitution depuis 2005 , sont précisées dans un article de la charte de l’environnement : « Lorsque la réalisation d'un dommage, bien qu'incertaine en l'état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible l'environnement, les autorités publiques veillent, par application du principe de précaution et dans leurs domaines d'attributions, à la mise en œuvre de procédures d'évaluation des risques et à l'adoption de mesures provisoires et proportionnées afin de parer à la réalisation du dommage. » Les autorités sont donc invitées à se soucier précocement de risques hypothétiques de dommages graves dans le but de les prévenir, et de donner des directions à l’action de prévention, avec des mesures effectives et proportionnées.

D’après la Commission européenne, le recours au principe de précaution n'est justifié que lorsque trois conditions préalables sont remplies :
• l'identification des effets potentiellement négatifs,
• l'évaluation des données scientifiques disponibles,
• l'étendue de l'incertitude scientifique.
Ainsi, le contradictoire scientifique sur la base d’études respectant des pratiques de laboratoire homogènes est une condition essentielle à une bonne application du principe de précaution.

Comme le recommande la Commission européenne, toute décision d'agir ou de ne pas agir en vertu du principe de précaution doit être précédée d’une évaluation du risque et des conséquences potentielles de l'absence d'action. Ce principe ne peut en aucun cas justifier une prise de décision arbitraire et ne doit pas être confondu avec le principe de prévention, qui s’applique à un effet négatif reconnu.

Son interprétation reste cependant difficile. En effet, le principe de précaution doit donner les moyens aux autorités d’accompagner le progrès, en leur permettant de mettre en œuvre un encadrement particulier lorsque certaines situations paraissent préoccupantes. Toutefois, l’aversion croissante de la société au risque, voire la recherche d’un illusoire « risque zéro » peut conduire à l’immobilisme et décourager le progrès scientifique. Une bonne application du principe demande aux autorités de trouver un bon équilibre entre précaution et innovation, dans une relation apaisée et assumée au risque.

Ainsi, avoir un doute sur le fait qu’une substance puisse être un perturbateur endocrinien ne doit pas entrainer d’emblée, selon le principe de précaution, une interdiction totale et définitive. Comme précisé ci-dessus, plusieurs étapes doivent être engagées : (1) un contradictoire scientifique pour évaluer les effets, (2) une évaluation de l’incertitude scientifique et (3) une évaluation du risque pour la société et des conséquences potentielles en l’absence d’action. L’application du principe de précaution militerait donc pour une gestion par les risques (et non dangers) des substances, en distinguant les différents usages et en ciblant en priorité les populations les plus vulnérables. Certains exemples de substitution, ordonnés précipitamment, ont conduit à la mise sur le marché d’alternatives dont les risques n’avaient pas toujours été évalués avec rigueur. Une recommandation à ajouter dans la bonne mise en application du principe de précaution ?

La révision de la stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (SNPE)

Une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens (SNPE) a été adoptée en avril 2014 après un travail impliquant les ministères et plusieurs parties prenantes : élus des Parlements français et européens, organismes publics de recherche, d’expertise et de surveillance, associations de protection de l’environnement et de défense des consommateurs, représentants d’entreprises et organisations professionnelles,…
Arrivant à son terme fin 2018, le Ministère de la Transition Écologique et Solidaire, le Ministère des Solidarités et de la Santé, le Ministère de l’Agriculture et de l’Alimentation ainsi que Ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation ont saisi le 14 juillet 2017 les Inspections générales compétentes – le Conseil général de l'environnement et du développement durable (CGEDD), le Conseil général de l'alimentation, de l'agriculture et des espaces ruraux (CGAER), et l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS), pour évaluer les résultats de cette stratégie.

A partir de leurs conclusions et en lien avec un groupe de travail multipartite, un travail est maintenant engagé pour construire une nouvelle stratégie nationale (SNPE2) qui sera mise en œuvre à la fin de l’été 2018.

Pourquoi une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens ?

La France s’est dotée en avril 2014 d’une stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens pour réduire l’exposition de la population et de l’environnement à ces substances.
Elle comporte quatre axes stratégiques :
• La recherche,
• L’expertise,
• La réglementation et l’innovation,
• L’information.

La mise en œuvre de cette stratégie, copilotée par le Ministère de la Transition Écologique et Solidaire et le Ministère des Solidarités et de la Santé s’inscrit dans le 3ème plan national santé-environnement (PNSE3) 2015-2019.

Quelles sont les conclusions des inspections chargés d’évaluer la première stratégie nationale sur les perturbateurs endocriniens ?

Dans leurs conclusions, les inspecteurs ont notamment relevé les points suivants :

• Recherche :
- optimiser et ajuster les moyens dédiés à la recherche
- créer un Centre National de Référence

• Surveillance sanitaire et environnementale :
- surveiller les différents milieux et les produits alimentaires
- amplifier les études de biosurveillance

• Caractériser les dangers :
- procéder à une définition réglementaire générique de critères d’identification des perturbateurs endocriniens
- diffuser des méthodes validées de testing des substances
- mettre en place d’une plateforme publique privée

• Gérer les risques :
- prendre des initiatives pour faire évoluer la réglementation européenne
- interdire les substances dangereuses et favoriser les substitutions

• Former, sensibiliser et informer :
- former les professionnels sur les risques associés aux perturbateurs endocriniens
- informer la population et les consommateurs (étiquetage…)

Ces recommandations pourront donner lieu à des actions dans le cadre de la SNPE2.

Et maintenant …? A la suite de cette évaluation, une première réunion de lancement du groupe de travail multipartite s’est tenue le 5 mars 2018.

Elle a conduit à la mise en place de trois groupes :

• Groupe de travail 1 « Information, formation » piloté par l'Agence Régionale de Santé (ARS) Nouvelle Aquitaine et la Direction régionale de l'environnement, de l'aménagement et du logement (DREAL) Auvergne-Rhône-Alpes,
• Groupe de travail 2 « Expertise, recherche, surveillance » piloté par le Conseil général de l'environnement et du développement durable, la Direction de l'eau et de la biodiversité pour le ministère chargé de l'environnement), la Direction générale de la santé pour le ministère chargé de la santé, la Direction générale de la recherche et de l'innovation pour le ministère chargé de la recherche,
• Groupe de travail 3 « Réglementation, remédiation » piloté par la Direction générale de la prévention des risques pour le ministère chargé de l’environnement et la Direction générale de la concurrence, la consommation et la répression des fraudes pour le ministère chargé de l'économie.

L’objectif de chacun des groupes est de définir des orientations stratégiques, assorties de propositions d’actions prenant en compte les propositions des inspections générales, des ministères, des parties prenantes et des personnalités qualifiées.

A l’issue de ce travail, une réunion plénière sera organisée. Sur la base de différentes propositions, les ministères élaboreront un premier projet qui sera soumis à consultation publique. Après avoir été validé par le Groupe Santé Environnement, la nouvelle stratégie (SNPE2) sera adoptée puis intégré dans le futur plan national santé-environnement (PNSE4).

Calendrier prévisionnel
• Entre mars et mi-mai : 2 réunions par groupe de travail dédié
• Fin mai : réunion en plénière du groupe multipartite
• Début d'été : premier projet de stratégie avec consultation publique
• Fin de l’été : adoption de la nouvelle stratégie (SNPE2) par le Gouvernement, intégré dans le futur plan national santé-environnement (PNSE4).

                                                                       
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